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强直性脊柱炎患者用药方案

发布日期:2020-10-13 15:52:18

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   目前AS尚无法根治,只能依靠早期的诊断和合理的治疗改善相关的症状及长期的预后。近年来众多学者为优化用药方案做出了积极的探索,总结如下。

 
  一、达标治疗方案
 
  1.NSAID单药治疗
 
  治疗12周后,艾瑞昔布与塞来昔布对中轴脊柱关节病患者BASDAI、患者总体评估、腰椎活动度、Schober试验、踝间距、ESR和CRP方面显示出良好的治疗作用,但MRI尚未观察到骶髂关节骨髓水肿的明确改善。Wanders等报道,长期连续使用NSAIDs可延缓AS患者脊柱的影像学进展,其效果明显优于按需服用者。且基线期已有韧带骨赘形成及CRP水平增高的患者长期服用NSAIDs在影像学上效果更为显著。其机制可能与NSAIDs减低前列腺素合成、抑制成骨细胞水平、延缓病理性新骨形成有关。
 
  2.TNF-α拮抗剂单药治疗
 
  英夫利昔单抗治疗30周前后的ESR、CRP、以及AS病情活动度评分(ASDAS) 和血清抗酒石酸酸性磷酸酶异构体(TRACP)-5b水平,结果显示英夫利昔单抗能降低疾病活动度及血清ESR、CRP水平。因其对血TRACP-5b亦有降低作用,推测其减轻AS患者骨破坏的机制与抑制破骨细胞活性有关。AS人群中骨量丢失程度与ESR、CRP水平呈正相关,英夫利昔单抗亦可能通过降低急性时相反应物达到改善AS患者骨密度的作用。因其是人鼠嵌合式单抗,具有较强的免疫原性,在治疗过程中尤需密切注意有无荨麻疹样皮疹、过敏性休克、结核感染等重度不良反应的发生。研究显示,重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白皮下注射每周50 mg在病情缓解方面优于口服柳氮磺胺吡啶组每日2~3 g。但在MRI炎症减轻方面无明显差异。两者胃肠道不良反应发生率相当,而在呼吸道感染方面,重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白较柳氮磺胺吡啶更高。
 
  3.DMARDs或联合NSAIDs
 
  基于我国的国情,过去国内最常用的治疗方法是柳氮磺胺吡啶与非甾体类抗炎药联合应用。此种方案采用口服给药,患者依从性好,经济成本较低。采用小剂量沙利度胺(100 mg睡前口服)联合柳氮磺胺吡啶(1.0 g 2次/日)、双氯芬酸钠(25 mg 3次/日)口服,治疗AS取得了满意的疗效。武剑等的研究表明,白芍总苷联合沙利度胺治疗AS优于沙利度胺单药治疗,且随着试验时间的延长,达到国际评估工作组制定的ASAS20疗效评价标准改善的患者比例逐渐增加。由于白芍总苷具有促进肠蠕动及保护肝脏的作用,联合用药可降低沙利度胺不良反应的发生率。
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  二、维持缓解方案
 
  2009年英夫利昔单抗使用参考意见专家组指出:患者对英夫利昔单抗应答良好并出现临床缓解时可以考虑减量或降低用药频率甚至逐渐停药。目前各种TNF-α拮抗剂尚无充分循证医学证据达成统一的减药停药方案,一般可在获得缓解后采取个体化的减量维持治疗和停药方案。但应注意,规律用药可以减少疾病复发以及抗体的产生。2010版美国风湿病学会/ 欧洲抗风湿病联盟推荐意见建议将使用TNF拮抗剂后疗效评价的时限延长到12周以上,因为TNF-α拮抗剂的疗效在使用12周后才进入平台期。
 
  TNF-α拮抗剂减量
 
  为观察足量依那西普治疗病情缓解后,逐渐减少药物剂量对疗效的影响,而采用如下方案:皮下注射依那西普,50 mg/周,治疗12周后改为50 mg每2周1次继续治疗12周,再减为每2周注射25 mg直至48周随访期结束。结果显示:逐渐减少依那西普剂量,每12周减少50%,大部分患者仍然能维持病情稳定和良好的治疗反应率。这与国外Cantini F、Morck B等的研究结果类似。
 
  TNF-α 拮抗剂减量或停药后联合NSAIDs/DMARDs 序贯治疗
 
  骨赘形成和骶髂关节炎X线高分级可能是中轴脊柱关节炎高复发率的危险因素。对于这类患者可能需要适当延长依那西普的治疗时间。且短期(12周)依那西普治疗后持续使用NSAIDs的方法可能对降低疾病复发率、维持缓解有积极作用。另外,在探索重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白联合柳氮磺胺吡啶治疗活动性AS的优化用药方案实验过程中,在联合应用柳氮磺胺吡啶的前提下,超半衰期应用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白仍可维持良好的药物疗效。且活动性AS患者早期使用柳氮磺胺吡啶联合重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白方案能获得更好的临床疗效。患者在依那西普治疗获得了ASAS20的改善后停用,停药后其中2组分别给予沙利度胺150mg每日1次和柳氮磺胺吡啶1.0 g每日2次治疗,另一组则按需给予NSAIDs治疗,经过最长1年的随访观察,发现3组患者病情维持缓解率分别为沙利度胺组40%、柳氮磺胺吡啶组15%和NSAIDs组11%,沙利度胺组的维持缓解率要显著高于其他2组。另外复发的60%考虑与沙利度胺的起效时间密切相关(一般需3~6个月起效,6~12个月达最大疗效),提示在使用依那西普之前或同时联合使用沙利度胺可能减低复发率。目前没有足够的证据表明TNF-α拮抗剂联合甲氨蝶呤治疗AS优于TNF-α拮抗剂单药治疗。
 
  结论:对于病程长,已经出现了脊柱韧带破坏,关节部分融合等结构损害的患者,无论何种方案对其活动功能改善都是有限的,故强调早期诊断治疗、维持长期缓解、延缓骨质侵蚀。目前关于AS,尚缺乏某种公认的能达到低疾病活动度、低花费、高安全性的治疗方案,但近年来众多的临床研究成果为风湿科医生提供了更加合理的用药依据,极大地促进了AS的规范化治疗进程。值得注意的是,关于发病年龄与阶段、影响因素、药物疗效等多维度相结合的研究尚不全面,仍需可靠的试验结论来为临床医生规范用药以及个体化合理用药提供参考。