南京尔康强直性脊柱炎研究所
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小分子微创技术的研发背景

时间:2016-04-13 10:41:13来源: 作者:

  2013年南京尔康强直性脊柱炎研究所小分子微创技术获得了国家专利.下面就给大家讲讲小分子微创技术的研发背景

       一、HLA-B27与强直性脊柱炎的关系

  强直性脊柱炎是由内因遗传易感性HLA-B27(+)因子和外因感染、寒冷、潮湿、疲劳、外伤、性激素、吸烟、精神创伤等异常刺激因子的持续或不间断作用下,相关易感基因过度表达,造成抗体—抗原识别异常,出现排斥自己的自身交叉免疫反应,导致自身免疫机能的相对平衡被打破,机体免疫功能在不同的病理阶段出现亢进与低下交替紊乱的现象。由于免疫系统紊乱,炎性因子刺激,导致脊柱椎体和骶髂等关节部位正常骨质受损、组织粘连、关节融合等一系列病变的过程。从而出现关节僵直、关节疼痛、股骨头坏死、关节畸形、骨折、致残、驼背等症状,随着病情加重,出现眼部、心脏、肺部、神经、胃脏等一系列并发症,最终导致各器官衰竭。

  医学证明,HLA-B27(+)因子是强直性脊柱炎发病的主要原因之一。

  HLA即人类白细胞抗原,是组织细胞上受遗传控制的个体特异性抗原,最早是在白细胞和血小板上发现的。HLA抗原是人类主要组织相容性复合体的表达产物,在免疫系统中主要负责细胞之间的相互识别和诱导免疫反应,调节免疫应答的功能。

  HLA分为A、B、C、D和DR等5个。HLA-B有42个等位基因,B27为其中之一,是由多种亚型构成的一组抗原的总称。1973年Brewerton和schiosstein发现强直性脊柱炎与HLA-B27抗原有非常强的相关,超过90%的强直性脊椎炎患者其HLA-B27抗原表达为阳性。这是目前唯一有临床价值的血型相关抗原,这在迄今已知的HLA与疾病的关联中是最强和最典型的。

  近年来,通过与国际抗风湿病联盟的合作并采取国际标准进行的流行病学调查结果显示:我国AS的患病率为0.3%左右。这就意味着我国13亿多人口中有400多万AS患者,普通人群HLA-B27阳性率约为6%-8%,HLA-B27抗原携带者发生AS的相对危险率高达70%。许多证据均表明B27 直接参与了AS的发病,并且不同区域、不同种族HLA-B27阳性率对强直性脊柱炎的影响:

  HLA-B27是免疫应答基因的标志物,决定对环境极大因的易感性,还可与外来抗原发生交叉反应,从而诱发产生对外抗原的耐受性,经过国际抗风湿病联盟调查数据与风湿免疫病专家组对HLA-B27研究,HLA-B27阳性与AS有更强的的联系,特别是亚洲人,HLA-B27M2阳性亚型对强直性脊柱炎炎的易感性更强。

  因此,研究学者对人类白细胞抗体(HLA)进一步研究发现,通过肾病、肿瘤、乙肝等多学科研究发现的抗原抗体产生的免疫复合物可沉积于血管壁基底部,从而激活补体,被激活的补体,发挥溶解细菌、病毒、肿瘤细胞等作用。因此“HLA-B27抗体”成为强直性脊柱炎诊断与治疗的重要突破口。

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  二、HLA-B27对强直性脊柱炎(AS)致病机制

  经过多项调查与数据研究表明,HLA-B27+的基因是AS发病的抗原。HLA-B27阳性者身体内的抗原提呈细胞能结合某些微生物抗原,将其抗原多肽提呈给T细胞。这些微生物抗原多肽与AS的致病多肽有同源性,可模拟致病多肽起作用。HLA-B27可提高致关节炎的细菌在胞内的存活率,从而加剧病情严重度。

  强直性脊柱炎在HLA-B27+的基因或其他外因共同影响作用下,出现“附着点病变”与“滑膜病变”,具体表现为急性附着点病变,炎性细胞浸润,炎性因子增生异常,堆积于骨质关节局部,刺激和损伤局部正常组织,导致细胞变性坏死,血管通透性增强,渗出液增多。当炎症进入平静期后,受损局部开始启动组织修复机制,渗出液逐渐被吸收,在细胞浸润处毛细血管周围成纤维细胞增生明显,滑膜、肌腱、韧带及筋膜等组织细胞呈栅栏状排列,血管增生,形成肉芽肿,并与软骨粘连,向内侵入。由于纤维化修复调节机制失衡,肉芽肿纤维钙化增生过度,进而造成软骨、肌腱、韧带等骨关节附件组织广泛破坏,关节面粗糙不平,关节腔内形成广泛粘连,关节间隙逐渐变窄,病情进展恶化,最终导致关节骨性融合,严重影响患者正常的生活自理能力。

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  三、类HLA-B27免疫球蛋白抗体成为治疗AS突破口

  当细菌或病毒入侵体内以后,首先由一些吞噬细胞吞噬分解,然后把一些能产生抗体的抗原转交给淋巴细胞,淋巴细胞分两种T细胞和B细胞,抗原首先转交给T细胞,使T细胞激活,然后B细胞在已经被激活的T细胞的作用下,分化成浆细胞,浆细胞就是能产生抗体的B淋巴细胞。肽类小分子的参与调动了B细胞产生抗体,肽类小分子进入人体后,不需要T细胞的辅助就能刺激B细胞产生抗体,诱导和促进T细胞分化、成熟。

  免疫细胞吞噬细菌,病毒,致敏物质共同死亡后结合而形成的抗原--抗体复合物即免疫复合物,从而进入体液免疫应答的效应阶段。免疫球蛋白破坏、清除HLA-B27抗原,机体在抗原物质刺激下,由B细胞分化成的浆细胞所产生的、可与相应抗原发生特异性结合反应的免疫球蛋白直接参与消化、代谢及内分泌的调节,可激活补体系统、激发补体的溶菌、溶细胞等免疫作用,参与免疫应答将抗原破坏或清除,从而溶解、吸收、吞噬遗传易感性因子、吞噬病变坏死细胞分子及调节机体免疫功能,从而达到康复。

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